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CONTEXTO: O 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, êxtase) é um derivado da anfetamina, cujo consumo por jovens tem aumentado.

OBJETIVOS: Conduzir uma revisão de literatura sobre os aspectos farmacológicos e fisiopatológicos do MDMA, incluindo o mecanismo de ação que possa explicar os efeitos neurotóxicos e a toxicidade aguda e a longo prazo.

RESULTADOS: Ainda existem muitas questões sem respostas sobre a farmacologia do êxtase e a fisiopatologia dos efeitos tóxicos dessa substância. A simples descrição do mecanismo de ação é insuficiente para explicar todos os efeitos induzidos pelo êxtase. O mecanismo exato responsável por mediar os efeitos tóxicos do MDMA sobre os neurônios da serotonina precisa ser elucidado.

CONCLUSÕES: Existem poucas informações na literatura sobre a farmacologia e o mecanismo de ação do MDMA que possam explicar os efeitos neurotóxicos e outros efeitos fisiopatológicos. São necessários mais estudos para que o profissional de saúde possa obter informações e conhecimentos a fim de combater os efeitos terríveis do êxtase na população jovem vulnerável.

O MDMA é um composto derivado da metanfetamina, que apresenta propriedades estimulantes, derivadas das anfetaminas, e alucinógenas, derivadas da mescalina. O MDMA interfere em vários neurotransmissores causando liberação de serotonina (5-hidroxitriptamina), dopamina e norepinefrina no sistema nervoso central, os quais estão envolvidos no controle do humor, termorregulação, sono, apetite e no controle do sistema nervoso autônomo. 

O MDMA foi sintetizado e patenteado pelo laboratório alemão Merck, em 1912, como inibidor do apetite, mas não se tornou comercialmente viável principalmente em razão de vários efeitos adversos. Em 1950, ressurgiu como método para reduzir a inibição em pacientes submetidos à psicanálise, atuando como elevador do estado de ânimo e complemento nas psicoterapias. Em 1953, o MDMA reapareceu nos Estados Unidos, quando o exército americano testou inúmeras substâncias com fins militares.

O período compreendido entre os anos de 1977 e 1984 ficou conhecido como a época áurea do êxtase. Segundo Saunders, alguns terapeutas reconheciam que o MDMA era uma poderosa ferramenta, considerada a penicilina para a alma. Mas, em 1985, o MDMA tornou-se restrito nos Estados Unidos, fazendo parte da Lista I do Convênio de Substâncias Psicotrópicas, que inclui substâncias com elevado potencial de abuso, sem benefício terapêutico e de uso inseguro, mesmo com supervisão médica. No Brasil é considerada substância de uso proscrito, definida pela Portaria da Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde de número 344, de 12 de maio de 1998.

Estudos realizados na Europa e nos Estados Unidos demonstraram que os adultos jovens conheciam e alguns faziam uso do MDMA. Na maioria dos países da União Européia, 0,5% a 6% de adultos jovens entre 15 e 34 anos reportaram já ter usado êxtase nos últimos 12 meses. Segundo Saunders5, 6% dos estudantes ingleses já fizeram uso do êxtase, número que sobe para 13% entre os universitários. No Reino Unido, 13% dos universitários já foram encontrados usando êxtase, mas segundo White et al.9, tanto nessa região como nos Estados Unidos, o uso do êxtase está recentemente estabilizado, ao contrário de países europeus, como a França, onde o uso continua aumentando. Na Alemanha, por exemplo, o êxtase é uma das substâncias ilícitas de maior preferência entre os jovens, somente perdendo para a maconha, e na Austrália é a terceira substância ilícita mais utilizada.

No Brasil, em um estudo que comparou as prevalências de uso de diversas drogas entre estudantes de graduação da Universidade de São Paulo (USP), no período compreendido entre 1996 e 2001, observou-se um aumento do uso experimental e regular de cocaína, crack, anfetaminas e inalantes. As drogas que mostraram aumento significativo durante a vida foram álcool, tabaco, maconha, inalantes, alucinógenos, anfetaminas, anticolinérgicos, barbitúricos e drogas ilícitas em geral. Estudos sobre o uso do êxtase no Brasil ainda são escassos, mas alguns dados indicam que o consumo do MDMA no país tem aumentado, considerando, por exemplo, o elevado número de apreensões de comprimidos do êxtase, assim como a descoberta do primeiro laboratório clandestino para a síntese do MDMA, na cidade de São Paulo.

Segundo Baptista et al. o uso do êxtase na cidade de São Paulo e imediações ganhou relevância ao longo da década de 1990, em clubes noturnos e raves, ao som de música eletrônica. Os usuários são jovens adultos, com boa formação escolar, inseridos no mercado de trabalho, pertencentes às classes sociais privilegiadas, sendo poliusuários de drogas. Quanto ao padrão de uso da droga, observaram-se dois perfis de usuários, "geração rave", usuários mais recentes, que iniciaram o uso com o surgimento das megaraves no final da década de 1990, e os chamados "filhos do Hell's Club", usuários mais antigos (início da década de 1990).

Em outro estudo, procurou-se identificar os padrões e efeitos do MDMA entre usuários da cidade de São Paulo. Demonstrou-se que, dos 52 indivíduos entrevistados, 61,6% usavam êxtase pelo menos uma vez por semana e que o uso ocorria freqüentemente na companhia de várias pessoas (63%), em ambientes ligados ao prazer noturno, como raves (78,8%). Os efeitos atribuídos ao êxtase foram, principalmente, positivos (felicidade, empatia, sensação de saciedade e energia).

Embora os efeitos do êxtase percebidos pelos usuários sejam predominantemente positivos, há inúmeros relatos de reações adversas e mortes relacionadas à sua ingestão. Com base nas considerações anteriores, o objetivo deste estudo é realizar uma revisão da literatura médico-científica sobre a farmacologia do êxtase (MDMA), mostrando seus principais efeitos tóxicos, mecanismo de ação e tratamento da intoxicação, bem como alertar para a possibilidade de ocorrência de mortes relacionadas à ingestão do MDMA.

Farmacocinética

Os efeitos psicoestimulantes do MDMA são observados 20 a 60 minutos após a ingestão de doses moderadas do êxtase (75 a 100 mg), persistindo por 2 a 4 horas. O pico de concentração plasmática ocorre 2 horas após administração oral, e os níveis residuais (0,005 mg/L) são encontrados 24 horas após a última dose. A área sobre a curva do MDMA sugere uma farmacocinética não linear, ou seja, o consumo de doses elevadas da substância pode produzir aumento desproporcional nos níveis plasmáticos. A principal via de administração do êxtase é a oral, e as formas farmacêuticas de administração oral mais comuns são comprimidos, tabletes e cápsulas.

O MDMA é amplamente distribuído no organismo dos mamíferos, atravessa facilmente as membranas biológicas e a barreira hematoencefálica. O tempo de meia-vida plasmática do MDMA é de 7,6 horas e, em casos de intoxicação, são necessárias 6 a 8 meias-vidas para a completa eliminação da droga. O nível plasmático do MDMA, em torno de 8 mg/L, é considerado nível de intoxicação grave, sendo necessárias 24 horas para a diminuição dos níveis plasmáticos (1 mg/L) que produziria menos efeitos tóxicos.

A eliminação da droga depende parcialmente do metabolismo hepático. Cerca de 65% da dose de êxtase é eliminada sem metabolização, por excreção renal. O MDMA é N-desmetilado, pela CYP2D6, na substância ativa 3,4-metilenodioxianfetamina (MDA). O MDMA e o MDA são também O-desmetilados para formar o 3,4-metilenodiidroxianfetamina (HHA) e o 3,4-diidroxianfetamina (HHMA), respectivamente. Ambos, HHMA e HHA, são subseqüentemente O-metilados pela catecol O metiltransferase (COMT) em 4-hidroxi-3-metoxi-metanfetamina (HMMA) e 4-hidroxi-3-metoxi-anfetamina (HMA), respectivamente. Esses quatros metabólitos, particularmente HMMA e HMA, são excretados na urina, conjugados com ácido glicurônico ou sulfato.

Efeitos agudos e crônicos

Os estudos sobre os efeitos provocados pelo êxtase apresentam resultados semelhantes. Os efeitos neuropsiquiátricos agudos incluem alterações na percepção do tempo e na percepção visual, com autoconfiança, empatia, diminuição da defesa e agressão seguida de aumento da interação social. Há relatos de aumento da energia emocional e física, atribuído a características psicoestimulantes da droga. Os efeitos a curto prazo são euforia, insônia, fadiga, humor deprimido e diminuição da ansiedade. Outros efeitos no sistema nervoso central incluem alterações na cognição, comportamento bizarro, psicoses e alucinações. Mudanças na percepção e alucinações ocorrem em casos de intoxicação com altas doses (300 mg).

Ademais, os usuários do MDMA apresentam elevados riscos de desenvolver distúrbios psicopatológicos, que são classificados como agudos (ocorrem nas primeiras 24 horas depois do uso da droga), subagudos (freqüentemente são observados 24 horas a 1 mês depois da ingestão do MDMA) e crônicos (ocorrem após meses). As mais freqüentes complicações agudas são insônias, flashbacks, transtornos de pânico e psicoses, já as complicações subagudas incluem depressão, náuseas, ansiedade e irritabilidade. Transtorno de pânico, psicoses, depressão e distúrbios da memória constituem as principais complicações crônicas. Efeitos neurológicos do uso em curto prazo do MDMA também são descritos e incluem hemorragia subaracnóidea, hemorragia intracranial ou infarto cerebral.

Além das alterações comportamentais, outros efeitos adversos ocorrem durante um pequeno período após a ingestão do MDMA, sendo descritos elevação da pressão sangüínea e arritmias, náuseas, sudorese, tremores, bruxismo, trismo, hiper-reflexia, incontinência, tensão muscular, sensação de frio e calor e nistagmos. Dificuldades de executar tarefas mentais e físicas (70%), diminuição do apetite (65%) e trismo (65%) constituem os efeitos adversos mais freqüentes. Os efeitos a longo prazo constantemente aparecem após 7 a 9 semanas após o uso crônico do MDMA e incluem anemia aplástica e alterações faciais que são secundárias ao trismo e bruxismo (síndrome temporomandibular, erosão dental e dor miofascial). Um dos efeitos mais marcantes da toxicidade aguda induzida pelo uso do MDMA é a hipertermia ou síndrome da hiperpirexia, quadro clínico no qual o usuário pode chegar à temperatura corporal maior que 43°C e que constitui uma importante emergência médica.

Mecanismo de ação e neurotoxicidade

O mecanismo de ação do MDMA sobre o sistema nervoso central ainda não está totalmente esclarecido. Há descrição de que o MDMA interfere em diferentes neurotransmissores, sendo os neurônios serotonérgicos mais suscetíveis. Os efeitos do MDMA sobre o humor são mediados por dois neurotransmissores, dopamina e serotonina, e os efeitos sobre a termorregulação são mediados pela noradrenalina. Além disso, após a administração do MDMA, há aumento nos níveis sangüíneos de cortisol, prolactina, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), deidroepiandrosterona e hormônio antidiurético (ADH).

O MDMA promove liberação maciça de serotonina, seguida por um período de depleção, antes de retornar aos níveis normais. Estudos em ratos demonstraram que o uso recreativo do MDMA promove rápido aumento da concentração de 5-hidroxitriptamina (5-HT), mediado por diferentes mecanismos: o MDMA estimula a liberação e inibe a recaptação de 5-HT, além de bloquear a enzima monoaminoxidase A (MAO A), responsável pelo metabolismo da 5-HT.

De fato, a liberação da 5-HT induzida pelo MDMA in vivo é atenuada por fármacos inibidores da recaptação da serotonina, como a fluoxetina e o citalopram. O efeito inicial do MDMA sobre a concentração extracelular de 5-HT é reversível, retornando aos valores normais 3 a 4 horas após a administração da droga. O segundo efeito do MDMA no cérebro de ratos consiste na diminuição do número de terminações nervosas serotonérgicas, primariamente nos núcleos da rafe. O MDMA também provoca decréscimo na atividade da enzima triptofano-hidroxilase (TPH), responsável pela síntese de 5-HT.

Estudos in vitro demonstraram que a ação do MDMA sobre os neurônios dopaminérgicos consiste no bloqueio da recaptação da DA, ao passo que os estudos in vivo mostram poucas evidências, sugerindo que o MDMA cause liberação de DA na maioria das regiões cerebrais. Huether et al. relataram que o MDMA estimula a liberação de DA em sinapses dopaminérgicas e que a ativação dos receptores 5-HT2A, por meio da liberação de 5-HT, parece facilitar a liberação de DA induzida pela anfetamina. Esses mesmos autores sugerem que a administração de antagonistas de 5-HT2A atenue os efeitos de análogos anfetamínicos (MDMA) sobre a liberação de DA.

Embora a maioria dos estudos sobre os mecanismos dos derivados das anfetaminas focalize as ações sobre os sistemas serotonérgico e dopaminérgico, existem evidências do envolvimento do sistema noradrenérgico, particularmente em nível periférico. Usuários de MDMA apresentam concentrações plasmáticas elevadas de catecolaminas, que podem acarretar uma hiperatividade noradrenérgica, bem como explicar as complicações cardiovasculares. A retenção urinária envolvida na MDMA deve-se a ações mediadas por α-adrenorreceptores. As complicações psiquiátricas agudas do MDMA, incluindo ataques de pânico e mudanças na temperatura, podem também envolver mecanismos noradrenérgicos.

O MDMA é um agonista dos receptores adrenérgicos α1 e α2 em estudos in vivo e in vitro. As ações do MDMA sobre esses receptores contribuem para os efeitos do MDMA sobre a pressão arterial de ratos, e as ações dessa droga sobre os adrenorreceptores alfa-2-adrenérgicos (α2A) são responsáveis pela hipertermia em camundongos. Além da afinidade do MDMA pelo transportador de 5-HT e pelo receptor α2A, o MDMA também tem afinidade pelo receptor colinérgico muscarínico M1 e pelo receptor histamínico H1. Outro estudo, utilizando fatias de cérebro de rato, demonstrou que o MDMA promove a liberação de acetilcolina no estriado. Ainda, relata-se que a ativação direta do receptor H1 poderia explicar a liberação de acetilcolina induzida pelo MDMA.

Provavelmente o aspecto mais importante do uso do êxtase a longo prazo é o risco de efeitos neuropsiquiátricos irreversíveis. O MDMA é tóxico para neurônios serotonérgicos em diferentes espécies animais, sendo o metabólito MDA mais neurotóxico que o MDMA. Apesar das evidências de neurotoxicidade do MDMA em espécies animais, existem controvérsias quanto a possíveis danos ao cérebro humano causados pelo uso recreativo do êxtase. De fato, alguns autores apresentaram evidências de que o êxtase possa ser neurotóxico para humanos. Kish mostrou grave depleção da serotonina e do principal metabólito da serotonina (ácido 5-hidroxiindolacético) no cérebro de homens com 26 anos de idade que fizeram uso regular do MDMA durante 9 anos.

Apesar das evidências de neurotoxicidade observadas em usuários do MDMA, o mecanismo envolvido não está totalmente esclarecido. Há indícios que sugerem o papel do estresse oxidativo neste processo. O MDMA aumenta a formação de radicais hidroxilas, aumenta a peroxidação lipídica e diminui a concentração de antioxidantes endógenos, como vitamina E e ácido ascórbico. Outros estudos indicam o papel de espécies reativas de nitrogênio na neurotoxicidade produzida por análogos das anfetaminas. O óxido nítrico é relacionado como mediador da neurotoxicidade e está envolvido na fisiopatologia da morte de neurônios. Alguns estudos também comprovaram que os inibidores da enzima óxido nítrico sintase promovem proteção contra a neurotoxicidade dopaminérgica e serotonérgica induzida por MDMA, em roedores.

Intoxicação e tratamento

O MDMA tem elevado potencial tóxico e pode deixar seqüelas pelo seu efeito cumulativo.  Os efeitos simpatomiméticos da droga podem acarretar disritmia, mesmo em indivíduos saudáveis. Miocardiopatia, hipertensão, miocardite viral e prolongamento da onda QT também estão relacionados com a toxicidade do MDMA. Durante a intoxicação aguda podem ocorrer diaforese, midríase, perturbação psicomotora, além das alterações no aparelho cardiovascular descritas anteriormente. Todos esses efeitos são decorrentes da estimulação simpática.

A morte pela overdose do MDMA normalmente é provocada por arritmias ou hipertensão e pode estar associada com broncoespasmos agudos, reações alérgicas, hipertermia maligna, convulsões, coagulação intravascular disseminada, rabdomiólise e insuficiência renal aguda ou hepatotoxicidade. O intervalo entre o uso da droga e a ocorrência de morte pode variar de 2 a 60 horas.

Um dos sintomas mais importantes da toxicidade aguda induzida pelo uso do MDMA é a hipertermia ou síndrome da hiperpirexia. A síndrome da hiperpirexia freqüentemente contribui para o aparecimento de outros efeitos sistêmicos graves, como rabdomiólise, coagulação intravascular disseminada e falência múltipla de órgãos. Na maioria dos casos, a hipertermia está associada a exercícios excessivos e reposição de líquido inadequada. Muitos desses efeitos são explicados pelas ações euforizantes da droga, somados aos ambientes com música repetitiva e grande quantidade de pessoas. Além disso, os neurotransmissores 5-HT e a DA liberados pelo MDMA estão envolvidos no controle central da termorregulação, conservando e gerando calor.

Diante do perigo da hipertermia, muitos usuários de MDMA ingerem grande quantidade de líquidos para prevenir os efeitos da desidratação. Entretanto, a ingestão de grande quantidade de líquidos associada aos níveis elevados do hormônio antidiurético (ADH), comum aos usuários do MDMA, contribui para o aparecimento de outra complicação orgânica, uma alteração eletrolítica conhecida como hiponatremia. Os pacientes com hiponatremia geralmente apresentam confusão, convulsão, delírios, que podem rapidamente progredir para coma e morte. Uma intervenção adequada para a diluição hiponatrêmica é a restrição de líquidos, que normalmente é adequada para a hiponatremia associada ao MDMA. Em alguns casos, quando a hiponatremia vier acompanhada de outras complicações, como instabilidade cardiovascular, é mais apropriado o uso de solução salina isotônica.

O MDMA também está relacionado com o aparecimento da síndrome da serotonina, caracterizada por confusão, diaforese, diarréia e instabilidade cardiovascular, bem como aumento do tônus e rigidez muscular, tremores e mioclonia. A excessiva contração muscular pode acarretar hipertermia, com uma taxa de mortalidade de 10% a 15% .

As insuficiências hepáticas e renais são descritas como parte da falência múltipla de órgãos atribuída a hiperpirexia. A análise histológica do fígado geralmente se caracteriza por necrose centrolobular e esteatose microvascular. Os pacientes comumente apresentam icterícia, dor abdominal, elevação das transaminases séricas, hipoglicemia e elevação do tempo de protrombina. Nos rins, observa-se acúmulo de proteínas nos capilares glomerulares e interstício renal, provocando glomerulonefrite e necrose tubular34.

O sistema nervoso central é o principal alvo do MDMA, com conseqüentes efeitos desejáveis e tóxicos. Muitos usuários desenvolvem reações de pânico e ansiedade, que podem persistir durante meses29. Estudos realizados em ratos sugerem que a depleção da 5-HT em nível central, induzida pelo MDMA, está associada com ansiedade e depressão e que esses efeitos podem ser atenuados com a administração de fármacos que inibem a recaptação da serotonina, como a fluoxetina.

A intoxicação aguda provocada pelo MDMA exige tratamento de emergência e medidas de suporte. O tratamento das complicações agudas relacionadas com o MDMA baseia-se no Serviço de Diretrizes de Intoxicação Britânica, Londres, Reino Unido. Labetalol é o fármaco de escolha para o tratamento de taquicardia e hipertensão secundária aos efeitos simpatomiméticos do MDMA. Para o usuário de MDMA que apresente hipertermia, é importante ressaltar a necessidade de reposição da perda de fluidos e manutenção da termorregulação, sendo indicados resfriamento do corpo com gelo, uso do dantroleno, seguido de sedação com benzodiazepínicos, intubação traqueal e ventilação pulmonar. O dantroleno precisa ser dissolvido. Cada ampola contém 20 mg de dantroleno puro com 3 g de manitol e hidróxido de sódio, resultando em um pH final de 9,5, após a adição de 60 mL de água estéril. O manitol presente no dantroleno ajuda na manutenção da diurese e, somado à alcalinização da urina, são adequados para proteger o usuário do MDMA da insuficiência renal provocada pela mioglobinúria.

Caroline Addison Carvalho XavierI; Patrícia Leal Dantas LoboII; Marta Maria de França FontelesIII; Silvânia Maria Mendes de VasconcelosIV; Glauce Socorro de Barros VianaIV; Francisca Cléa Florenço de SousaIV

Professora da Universidade do Estado do Rio Grande do Norte (UERN)
IIDoutoranda em Farmacologia do Curso de Pós-graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), Mestre em Clínica Odontológica pela UFC
IIIProfessora de Farmacologia Aplicada do Departamento de Farmácia da UFC
IVProfessora de Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC

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